BMC Medicine|李惠平、高雨农联合团队发现晚期女性恶性肿瘤无化疗替代方案

2023年9月29日,美高梅登录正网肿瘤医院李惠平教授和高雨农教授团队共同开展的一项多中心、开放标签、剂量递增和药代动力学扩展的氟唑帕利联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌的Ⅰ期研究 (NCT03075462) 结果发表于《BMC Medicine》(IF:9.3)。

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主要研究结果显示,在最高剂量水平,即氟唑帕利100mg联合阿帕替尼500mg治疗组中,客观缓解率(ORR)为50%;gBRCA突变的患者ORR和中位无进展生存期(PFS)均优于gBRCA野生型患者。

氟唑帕利是一种新型PARP抑制剂,PARP抑制剂目前用于HER2阴性乳腺癌的治疗,以及对铂类化疗缓解后的卵巢癌维持治疗。为了进一步扩大可能的获益人群(如铂类耐药人群),避免重复使用铂类化疗的毒性,需要进行无化疗治疗方案的探索。

阿帕替尼是一种高选择性的靶向血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的抗血管生成药物,抗血管生成药物可以引起肿瘤微环境缺氧,导致遗传不稳定性和BRCA1/2的下调,从而增强PARP抑制剂敏感性。既往研究已证明抗血管生成药物联合PARP抑制剂可改善患者PFS。

本研究采用3+3剂量递增设计,主要终点是确定氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的推荐Ⅱ期剂量(RP2D)和耐受性,次要终点包括最佳总体反应、ORR和DCR等。2017年3月17日至2021年3月2日期间,共有52例患者入组,截至2021年8月22日,中位随访时间11.3个月。在剂量递增队列中,27例患者中2例在第一周期发生了剂量限制性毒性(DLTs)。氟唑帕利100mg联合阿帕替尼250mg剂量水平中,1例患者出现发热性中性粒细胞减少和4级白细胞计数下降;氟唑帕利100mg联合阿帕替尼375mg剂量组中,1例患者出现了4级血小板计数下降。氟唑帕利100mg bid,联合阿帕替尼500mg qd剂量,确定为RP2D。

在所有剂量水平中,52例患者中5例(9.6%)完全缓解(CR),14例(26.9%)部分缓解(PR),15例(28.8%)疾病稳定(SD)。氟唑帕利100mg联合阿帕替尼500mg最高剂量水平,ORR高达50.0%,DCR为62.5%。(图1)

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图1.卵巢癌(OC)和三阴性乳腺癌(TNBC)靶病灶最佳反应


伴有gBRCA1/2突变的卵巢癌患者中位PFS为9.4个月,gBRCA野生型的卵巢癌患者中位PFS为6.7个月。伴有gBRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者的中位PFS为5.5个月,gBRCA野生型三阴性乳腺癌患者中位PFS为2.8个月。(图2)。

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图2.gBRCA突变患者与gBRCA野生型患者疗效(卵巢癌患者A、B,三阴性乳腺癌患者C、D)


综上所述,在复发性卵巢癌和三阴性乳腺癌患者中,氟唑帕利联合阿帕替尼安全性可控,对晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌初步显示出具有良好的抗肿瘤活性,可能为无法耐受细胞毒性治疗的患者带来新的无化疗治疗方向。


原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37775744/


(美高梅登录正网肿瘤医院)